腦血流自動調(diào)節(jié)(CA)是保持腦組織穩(wěn)定血流供應(yīng)的主要調(diào)節(jié)方式，對正常腦組織發(fā)揮各種生理功能和各種疾病的轉(zhuǎn)歸具有重要意義。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，CA逐漸走人臨床并為臨床醫(yī)生制定治療方案提供了更多的參考信息。CA是指當(dāng)機體動脈血壓在一定范圍內(nèi)波動時，腦內(nèi)各種微小動脈通過血管收縮或舒張作用使腦血流量(CBF)始終保持相對穩(wěn)定。如果血壓長期控制欠佳，例如血壓過高或過低，均會導(dǎo)致CA受損。此時，CBF隨動脈血壓的變化而被動改變，在缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸不良中起著重要作用。另一方面，缺血性卒中可導(dǎo)致血管麻痹和CA受損，內(nèi)皮素(endothelin，ET)系統(tǒng)可能是其中的關(guān)鍵原因。

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缺血性卒中低灌注防治研究的意義

卒中的病理生理學(xué)過程其復(fù)雜，涉及多種致病途徑和多種介質(zhì)的級聯(lián)作用，其關(guān)鍵環(huán)節(jié)是因腦血管閉塞導(dǎo)致缺血核心區(qū)腦灌注衰竭，局部CBF(rCBF)<10～15 ml(100 g·min)，缺血神經(jīng)元因能量和離子泵衰竭而快速死亡；相比之下，被稱為缺血半暗帶的梗死灶周圍組織rCBF在15～25 ml(100g·min)之間，可在一定時間窗內(nèi)保持存活。雖然缺血半暗帶中的神經(jīng)細胞功能受損，但如能及時恢復(fù)灌注，則可幸免于缺血性壞死。然而，臨床實踐顯示，約80％的缺血性卒中患者到達醫(yī)院時已超過血管再通治療時間窗，而能及時到達醫(yī)院的患者中約有一半由于種種原因不適合血管再通治療，從而導(dǎo)致大多數(shù)患者因未能及時有效恢復(fù)腦灌注。因此，針對低灌注這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，深入研究其發(fā)生機制，尋找有效的干預(yù)靶點，對改善缺血性卒中預(yù)后具有重要意義。

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CA概述

腦血管通過強大的自我舒縮能力保證CBF不易受到動脈血壓或腦灌注壓波動的影響。當(dāng)平均動脈壓在一定范圍內(nèi)(60～160 mmHg)變化時，CBF仍可保持相對恒定，以滿足維持大腦正常生理功能的需要。CA可分為靜態(tài)CA(sCA)和動態(tài)CA(dCA)，前者重點在于將大腦視作一個整體，僅考慮靜態(tài)血壓下CBF的變化，而后者則是指動脈血壓發(fā)生改變瞬間的CBF變化，重點在于某一時間段的調(diào)節(jié)功能和功能狀態(tài)。研究表明，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者都存在不同程度的CA受損，尤其是缺血性卒中和腦出血時。因此，dCA可反映腦灌注情況，對于各種腦血管病的臨床轉(zhuǎn)歸判斷具有重要意義。

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CA與缺血性卒中

目前,在急性缺血性卒中發(fā)病時dCA嚴(yán)重受損已得到廣泛認(rèn)可。研究顯示,在缺血性卒中發(fā)病后5d內(nèi)dCA逐漸下降，但可在3個月內(nèi)緩慢恢復(fù)。

3.1 不同缺血性卒中亞型對dCA的影響

根據(jù)TOAST分型,大動脈粥樣硬化性(LAA)和小動脈閉塞性(SAO)卒中是zui主要的2種缺血性卒中亞型。因為兩者的病理生理學(xué)過程存在差異，因此可通過不同機制影響dCA,從而導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)歸的不同。Immink等的研究顯示，LAA可導(dǎo)致患側(cè)dCA受損，而健側(cè)dCA正常；相比之下,SAO可導(dǎo)致雙側(cè)dCA受損。

3.2 dCA與卒中梗死體積的關(guān)系

缺血性卒中的核心是腦灌注障礙，而dCA是維持CBF穩(wěn)定的重要機制。Reinhard等的研究顯示，急性缺血性卒中發(fā)病后患側(cè)dCA受損與大面積梗死存在一定的關(guān)聯(lián)，在zui初幾天內(nèi)dCA有惡化可能并有向健側(cè)發(fā)展趨勢，從而導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)歸不良。

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ET系統(tǒng)通過雙重血管效應(yīng)在CA中起著重要作

ET是內(nèi)皮細胞自分泌或旁分泌的多肽，人和其他哺乳動物體內(nèi)有3種異構(gòu)體，分別為ET-1、ET-2和ET-3，人以ET-1為主要。ET-1是迄今已知zui強的血管收縮劑，其作用相當(dāng)于去甲腎上腺素的100倍。ET-1及其受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，ET-1在局部合成釋放后與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。血管內(nèi)皮細胞分泌的ET與血管平滑肌細胞上的受體ETAR結(jié)合介導(dǎo)收縮血管平滑肌，與血管內(nèi)皮細胞上的受體ETBR結(jié)合介導(dǎo)舒張血管作用，從而實現(xiàn)對rCBF的調(diào)節(jié)。

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ET系統(tǒng)可能是缺血性卒中后CA受損的關(guān)鍵原因

研究證實，腦缺血急性期ET-1以濃度依賴性方式誘導(dǎo)大鼠腦內(nèi)興奮性氨基酸釋放，加重興奮性毒性損傷。ET-1可提高毛細血管表面積和內(nèi)皮細胞通透性，參與缺血后血腦屏障(BBB)損傷，導(dǎo)致血管源性腦水腫。ET-1能通過細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1促進白細胞與內(nèi)皮細胞的相互作用，促進炎性細胞透過破損的BBB。有文獻報道，局灶性腦缺血6h后ET-1mRNA水平開始升高，24h達峰值，其縮血管效應(yīng)在48h達高峰。腦缺血后，ETAR和ETBR在缺血區(qū)表達上調(diào)，整個同側(cè)皮質(zhì)顯示ET受體的過表達；而ETBR基因敲除小鼠腦缺血后，ETAR表達下調(diào)約45％。臨床研究顯示，急性缺血性卒中發(fā)病7d內(nèi)ET-1水平顯著增高，并且與腦缺血的持續(xù)時間和強度密切相關(guān)。這些結(jié)果表明，ET系統(tǒng)可能是腦缺血時CA受損的關(guān)鍵原因，而ET系統(tǒng)各分子間的相互作用可能有著更為復(fù)雜的內(nèi)在規(guī)律。

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結(jié)語

缺血性卒中發(fā)病后伴有廣泛性和長時間的腦灌注降低，這是導(dǎo)致患者死亡、殘疾、復(fù)發(fā)和認(rèn)知損害等不良轉(zhuǎn)歸的重要原因。CA是腦組織保持血流穩(wěn)定供應(yīng)的重要調(diào)節(jié)方式，參與腦組織的各種生理和病理學(xué)過程，對正常功能的發(fā)揮和病理過程的轉(zhuǎn)歸具有重要影響。ET系統(tǒng)可能是腦缺血時CA受損的關(guān)鍵原因，但其導(dǎo)致dCA損傷的持續(xù)時間、作用部位和表達水平與受損程度的多維關(guān)系目前鮮有文獻報道。探索腦缺血狀態(tài)下ET系統(tǒng)各分子間相互作用的內(nèi)在規(guī)律，將為缺血性卒中的病理生理學(xué)機制增添新理論，具有重要的理論和實踐意義。