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中間體4-甲氨基安替比林的毒性研究
發(fā)布時(shí)間：2019-02-25瀏覽次數(shù)：1587返回列表
4-甲氨基安替比林（4-MAA）為生產(chǎn)安乃近的中間體，也是安乃近的代謝產(chǎn)物，當(dāng)安乃近進(jìn)入血液之后，會(huì)迅速安全地被代謝為4-MAA且血漿中檢測(cè)不出安乃近的原型藥。新藥毒理學(xué)研究表明4-MAA細(xì)胞毒性較為明顯。有研究者建立4-MAA的HPLC測(cè)定法，并用于安乃近鼻腔滴劑人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和肌內(nèi)注射劑及口服片劑的相對(duì)生物利用度研究。結(jié)果表明鼻腔滴劑較口服片劑吸收快，較肌內(nèi)注射劑生物利用度高。
安乃近為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，氨基比林能夠引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥并且起病迅速，嚴(yán)重者會(huì)有生命危險(xiǎn)。安乃近、氨基比林的生產(chǎn)工藝是將中間體4-氨基安替比林（AA）以亞硫酸鹽法還原，經(jīng)水解、中和分出4-氨基安替比林油，從AA油中分離出AA結(jié)晶，經(jīng)甲基化反應(yīng)得到氨基比林，AA母液則經(jīng)甲?；?、甲基化、水解和中和等反應(yīng)得到4-甲氨基安替比林，再與甲醛、亞硫酸氫鈉縮合為安乃近。通過開展安乃近水解產(chǎn)物4-甲氨基安替比林的新藥毒理學(xué)研究試驗(yàn)，為安乃近原料藥及其制劑的質(zhì)量控制及臨床用藥安全提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)[1]。
新藥毒理學(xué)研究通常采用大鼠、小鼠等嚙齒類動(dòng)物或家兔、比格犬、猴等非嚙齒動(dòng)物進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)、產(chǎn)期毒性實(shí)驗(yàn)和特殊毒性實(shí)驗(yàn)等，通過不同給藥方式給予受試藥物一定時(shí)間后，采用特定方法測(cè)定各項(xiàng)生理生化指標(biāo)用于評(píng)價(jià)受試藥物對(duì)健康動(dòng)物有性，并以此確定試驗(yàn)動(dòng)物對(duì)毒物的毒性反應(yīng)、中毒劑量和致死劑量等，為藥物進(jìn)入臨床階段提供參考依據(jù)并將結(jié)果外推至人類。美迪西提供新藥毒理學(xué)研究服務(wù)，其設(shè)置的功能實(shí)驗(yàn)室包括：動(dòng)物飼養(yǎng)室、中心實(shí)驗(yàn)室、毒代實(shí)驗(yàn)室、分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、細(xì)胞室、遺傳毒性實(shí)驗(yàn)室、病理實(shí)驗(yàn)室、解剖室、供試品保管室、供試品配置室、檔案室等。內(nèi)設(shè)SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)室、大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室和普通實(shí)驗(yàn)室，可進(jìn)行猴、狗、家兔、豚鼠、大鼠、小鼠等不同種屬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。
有研究者對(duì)4-甲氨基安替比林進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)、亞急性毒性試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)及細(xì)胞毒性試驗(yàn)研究。急性毒性試驗(yàn)是新藥毒理學(xué)研究的重要內(nèi)容，在新藥研究時(shí)往往通過此項(xiàng)研究，盡可能多的了解一些新藥的毒理學(xué)特點(diǎn)，為早期判斷候選新藥是否具有研究開發(fā)價(jià)值提供毒性強(qiáng)度資料，通過測(cè)定藥物ED50和LD50以初步估計(jì)藥物毒性大小。
研究者發(fā)現(xiàn)4-甲氨基安替比林LD50為509.6mg?kg-1，95%的可信限為471.0～551.4mg?kg-1；亞急毒試驗(yàn)小鼠剖檢主要臟器肉眼觀察及組織病理學(xué)檢查均無異常；4-甲氨基安替比林250mg?kg-1以下劑量對(duì)小鼠無骨髓抑制作用，對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞染色體無致畸變作用；4-甲氨基安替比林0.125g?L-1劑量組細(xì)胞毒性為4級(jí)。因此4-甲氨基安替比林的急性全身毒性是安乃近的7.0倍，細(xì)胞毒性較明顯。提示安乃近制劑中5%的水解產(chǎn)物雜質(zhì)限度要求對(duì)用藥安全是否有影響還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。
具有細(xì)胞毒性的藥物其在生物學(xué)方面具有危害性影響，可以通過皮膚接觸或吸入等方式造成包括生殖系統(tǒng)、泌尿。肝腎系統(tǒng)的毒害，還有致畸或損害生育的功能。安乃近會(huì)導(dǎo)致腎毒性、皮疹、粒細(xì)胞減少等多種不良反應(yīng)，其中zui嚴(yán)重的就是“粒細(xì)胞減少”。粒細(xì)胞的減少會(huì)導(dǎo)致免疫能力降低，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)說明書，安乃近導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)為1.1%，此外，安乃近還可能導(dǎo)致自身免疫性溶血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血等。因?yàn)檫@些血液?jiǎn)栴}都是比較麻煩或嚴(yán)重的問題，再加上有更其它的更安全的解熱鎮(zhèn)痛藥，比如對(duì)乙酰氨基酚和布諾芬，于是安乃近就漸漸在很多退出了藥房。
